黏多糖贮积症可治！等待粘宝宝们“破茧重生”【稀有病其实不稀有】

疾病诊断

黏多糖贮积症对所有的器官和组织城市形成影响，而且跟着时间的推移逐步恶化｡各型黏多糖贮积症的临床症状彼此堆叠，仅凭临床特征难以做出准确的诊断，需连系贮积产品、酶活力程度以及DNA程度的检测，有助于疾病的诊断：

1、临床表示

假设患者出生时一般，渐呈现面庞特殊，关节生硬，爪形手时，X线查抄见肋骨飘带，椎体前缘鸟喙状改动等，提醒黏多糖贮积症Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅵ型或Ⅶ型的可能，进一步行相关酶活性测定或基因突变阐发能够辨别｡

假设患者出生时一般，渐呈现鸡胸和脊柱后侧凸，停止性加重伴双膝外翻，双手腕关节下垂等，提醒黏多糖贮积症Ⅳ型的可能性，进一步行酶活性测定或基因突变阐发能够确诊｡

假设患者出生一般，渐呈现智力发育落后，多动，有进攻行为等，要考虑黏多糖贮积症Ⅲ型的可能，进一步行酶活性测定或基因突变阐发能够确诊｡

图1 MPS患者大多会呈现的症状

图片来源：澎湃新闻 儿童医学中心内排泄科

2、尿黏多糖筛查

对尿样中的氨基葡聚糖和寡糖停止初筛查阐发｡但是代谢物检测存在呈现假阳性和假阴性成果的风险｡

3、酶活性测定

通过对外周血细胞、皮肤成纤维细胞、骨髓抽提物等标本中特异性溶酶体酶的活性检测，对该组疾病停止辨别诊断和确诊｡

4、基因诊断

该组疾病的基因突变谱十分明白，运用基因检测阐发，能够在早期发现潜在的致病因素，在产前诊断中起重要感化｡

但基因阐发办法自己也有必然的局限性，目前基因阐发还不克不及对所有的黏多糖贮积症做出明白诊断，而响应的酶学检测是从卵白量功用的角度间接检测功用能否一般，因而关于黏多糖贮积症的诊断来讲酶学则更间接、快速、准确[1]｡

动物模子

目前犬和鼠的IDUA基因已经测序完成，它们的IDUA基因均与人的IDUA基因构造类似｡犬与人的IDUA基因和卵白均有82%同源性，鼠与人的cDNA和卵白同源性为78%和77%｡正因为那种较高的同源性，我们能够造造MPS的动物模子，用于进一步摸索该基因和新的治疗办法[2]｡

另有学者将新霉素抗性基因替代部门IDS基因（第4外显子和第5号外显子的部门序列)，成立MPSⅡ敲除小鼠模子（IdS-KO）。IDS基因的毁坏招致IDS酶活性的丧失和组织GAG的积存。IdS-KO小鼠在出生后不久通过聚合酶链反响试验停止判定。从出生起头看察动物的大致形态学改变。IdS-KO小鼠表示出了MPSⅡ的许多特征，包罗骨骼反常、尿和组织GAG升高以及多种组织的空泡化[3]。还有学者成立MPSⅡ小鼠模子（Idsy/-）是通过靶向该基因的第4外显子和部门第5外显子而产生的[4]。

图2 Hunter综合征的MPSII小鼠模子

图注：雄性MPSⅡ(Idsy/-)小鼠相关于野生型(wt)小鼠的大致形态表型。MPSⅡ小鼠表示为骨骼变形(A)，表示为颅面反常和脱发(B)，对野生型和Idsy/-小鼠的卵白提取物测定IDS活性(C)[4]

图3 GAG在雄性MPSⅡ(Idsy/-)小鼠组织中的积存

图注：野生型(wt、左)和MPSⅡ小鼠在第1天(p1、中)和第3天(p3、右)的肝、脾和肺的阿尔新蓝组织切片染色展现GAG的积存。箭头表达GAG积存的蓝色黑点。组织切片用核固红试剂复染，放大倍数为20[4]

治疗体例

MPS治疗一般包罗对症治疗（非特异性疗法）、酶替代疗法（enzyme replacement therapy, ERT）、造血干细胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)，还包罗目前处于试验阶段的基因治疗等[5]｡

1、对症治疗

次要针对唤吸及心血管系统合并症、耳聋、脑积水、外科矫正和营养撑持等，改进生活量量｡

2、酶替代疗法（ERT）

酶替代疗法是一种医学常用的对症治疗办法，当患者体内缺失特定的酶时，凡是摘用此法停止治疗｡通过静脉打针，向患者体内打针含出缺失酶的药剂，替代缺失的酶从而到达治疗效果。跟着重组DNA手艺的开展，使在体外消费溶酶体酶成为可能｡重组酶能够通过甜露糖-6-磷酸受体路子转运到黏多糖贮积症Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅵ型患者体内，由体细胞停止内在化，并转移到溶酶体内，进而降解积存的底物，减轻疾病的承担｡酶替代疗法已获得监管机构的批准，已在黏多糖贮积症Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅵ型的治疗中利用｡目前，美国FDA已批准6种治疗用重组人卵白药物上市，治疗MPSⅠ型Aldurazyme于2003年批准，治疗MPSⅡ型的Idursulfase于2006年批准，MPSⅡ型的hunterase于2019年批准，治疗MPSⅣA型的vimizim于2019年批准，治疗MPSⅥ型的Naglazyme于2005年批准，治疗MPSⅦ型的mepseⅦ于2017年批准[1,6]｡有报导Denali Therapeutics公司的在研酶替代疗法DNL310，是利用酶转运载体（ETV）手艺开发的可以穿越血脑屏障的酶替代疗法。公司公布的DNL310治疗MPSⅡ患者的1/2期临床试验数据，获得积极成果，该试验打破了本来酶替代疗法不克不及穿过血脑屏障的限造[8]。

图4 Denali的转运载体平台

图片来源：Denali官网[8]

3、造血干细胞移植（HSCT）

造血干细胞移植是指责集足够数量的造血干细胞后，缜密的停止分型和配型，再移植到受体的治疗过程。那种疗法对MPSⅠ、MPSⅥ、Fabry病、Krabbe病等有必然的疗效，但对MPSⅡ、MPSⅢ和MPSⅣ治疗效果很差。那种治疗能够在患者没有呈现任何临床症状之前即可承受移植，如许能够到达更大的治疗效果，可庇护一般发育和认知功用，有看改进MPS患者关节活动度降低、面部特征粗拙、上唤吸道阻塞、肝脾肿大等临床表示。一旦呈现了临床症状或是体征，即便年龄很小时承受移植治疗，也只能不变或是减慢疾病的历程。因而，疾病的类型和承受移植治疗时患者的疾病阶段是决定疗效和预后效果的重要因素[1,5]。但也有文献报导HSCT治疗MPSⅡ有必然效果，可降低患儿的尿糖胺聚糖程度，多系统症状以及日常活动才能均有改进[7]。

4、基因治疗

因为酶替代疗法不适用于中枢神经系统治疗，持久利用还能形成免疫反响的风险，由此基因治疗法可为一种很有潜力的治疗办法来填补酶替代法的缺点。体外基因治疗战略是通过火析MPS患者编码缺陷酶的基因突变，将一般的酶基因转染细胞后再移植到患者体内发扬酶的感化。体内基因治疗战略是间接打针基因转移载体到组织，到达治疗黏多糖贮积症的目标，目前在动物模子研究中已获得优良的效果。尝试展现非病毒型的载体RVs（Gamma-retroviruses）的基因治疗办法能够纠正神经系统的某些缺陷，但它不克不及通过血脑屏障。而另一种新型载体，AAV（adeno-associated virus）比前者更有利用前景。如AAV9家族载体能够穿透血脑屏障，随血液或脑脊液进进中枢神经系统和外周神经系统改动内皮细胞，神经元细胞和胶量细胞。该基因治疗办法已在各类动物尝试，犬类、猪甚至非人灵长类尝试中获得较好的治疗效果。并且，AVV9载体有可能通过鼻内路子停止中枢神经系统障碍的改进[1]｡

有学者研究发现，利用CRISPR/Cas9基因编纂手艺将IDUA靶向人CD34+造血干细胞/祖细胞CCR5平安位点，改进了MPSⅠ小鼠反常的生化程度。体外利用CRISPR/Cas9基因组编纂手艺对MPSⅠ最常见突变（如p.Trp402∗）停止纠正，成果展现被转染的MPSⅠ成纤维细胞IDUA活性显著进步[5]。

5、分子朋友治疗

能加强缺陷溶酶体酶的残留活性。在心理前提下，天然小分子朋友可以启动内量网降解路子肃清错误折叠的卵白量。研究表白，那些分子朋友的感化体例为可逆地连系错义突变的酶的活性位点，校正卵白的错误折叠并递送到溶酶体，在溶酶体的酸性情况中，分子朋友被释放，突变的酶施行其功用｡那种办法已被用来治疗Fabry病、Ⅰ型Gaucher病、Pompe病、GM1神经节苷脂贮积病、Tay-Sachs病和Sandoff病。此外，分子朋友可以穿过血脑屏障，有治疗中枢神经系统疾病的潜在可能[1]｡

参考文献及引用图片来源：

[1]曹健,齐晓丽,刘卫德,刘晓敏,胡洁,胡滋,余涵燕,郝淑静.亚洲地域黏多糖贮积症的研究停顿[J].齐齐哈尔医学院学报,2015,36(25):3847-3850.

[2]江雨,周裕林.黏多糖贮积症I型分子生物学及产前诊断研究停顿[J].中国优生与遗传杂志,2007(03):113-114+108.

[3]Muenzer J, Lamsa JC, Garcia A, Dacosta J, Garcia J, Treco DA. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a preliminary report. Acta paediatrica. 2002; 91(439):98– 9. Epub 2003/02/08. PMID: 12572850.

[4]Cardone M, Polito VA, Pepe S, Mann L, D’Azzo A, Auricchio A, et al. Correction of Hunter syndrome in the MPSII mouse model by AAV2/8-mediated gene delivery. Human molecular genetics. 2006; 15 (7):1225–36. Epub 2006/03/01. doi: 10.1093/hmg/ddl038 PMID: 16505002.

[5]戴阳丽,墨铭强,邹朝春.黏多糖贮积症Ⅰ型的研究现状及停顿[J].中华内排泄代谢杂志,2021,37(04):306-310.

[6]何心,许静,徐进.治疗儿童黏多糖贮积症IVA型新药elosulfasealfa[J].中国新药杂志,2015,24(08):841-843+856.

[7]中华医学会儿科学分会内排泄遗传代谢学组.黏多糖贮积症Ⅱ型临床诊断与治疗专家共识[J].中华儿科杂志,2021,59(06):446-451.

[8]