AL型淀粉样变患者治疗新希望——Andromeda研究解读
近20年来，对症治疗淀粉样变性的药物为0！2021年10月11日，达雷妥尤单抗皮下剂型——兆珂速®（以下称Dara SC）做为AL型淀粉样变全球第一个也是目前独一一个获批适应症的治疗产物，在仅有8例中国受试患者参与临床试验的前提下，国度药品监视办理局受理在中国获批，成为国内独一获批适应症的治疗药物。不只如斯，该药物上市后不久就进入了国表里权势巨子指南的一线治疗首选计划。今天来为各人深度解析Dara SC以及帮忙它获批的最出名的临床试验——Andromeda研究。相关文章：达雷妥尤单抗单药治疗复发淀粉样变患者效果凸起 强生CD38单抗皮下打针有望近期在中国获批
一、感化机造
我们晓得达雷妥尤单抗是靶向CD38的单克隆抗体，它有间接杀伤和调理免疫微情况双重感化机造。相关文章：什么是CD38单克隆抗体。有研究表白AL型淀粉样变性免疫微情况的特点: 免疫监视降低（Wang Y, et.al. Int J Hematol. 2021 Feb;113(2):231-242）如下图所示：
AL型淀粉样变性免疫微情况
该文章指出，AL型淀粉样变性患者HLA-H、 HLA-A、 HLA-C、 HLA-B、 HLA-K 的表达程度较一般对照组高1.5倍以上(A)；MHC I类分子是决定NK细胞活性的关键分子；AL型淀粉样变性患者的CD3-CD56+ NK细胞百分比和天然细胞毒性受体NKp46 高表达的NK细胞百分比均显著低于安康人群 (C-E)。
另一篇文章发现（Kriegsmann K, et al. Cytometry B Clin Cytom. 2018 Sep;94(5):611-620）AL型淀粉样变性患者的克隆浆细胞均为 CD38 阳性。
二、Andromeda研究成果发布时间线
Andromeda是针对新诊断的AL 型淀粉样变性患者的达雷妥尤单抗皮下造剂+CyBorD vs.CyBorD一项开放标签、Ⅲ期对照研究，共纳入388例患者。
三、研究设想
所有患者均承受环磷酰胺（300 mg/m² PO或IV QW）、硼替佐米 (1.3 mg/m² SC QW) 和地塞米松（20-40 mg PO或IV QW），共6个周期，每个周期 28 天。DARA SC（1800 mg，与重组人通明量酸酶 PH20 配合配造，15 mL）在第 1-2 周期 QW 打针给药，在第 3-6 周期 Q2W 打针给药，尔后 Q4W 给药，最长持续 24 个周期（28 天周期）。入选尺度、分层尺度、和次要起点见下图所示：
研究设想
注：*a与重组人通明量酸酶PH20(rHuPH20；2000 U/mL；ENHANZE®给药手艺，Halozyme，Inc，San Diego，CA，USA)配合配造。 b地塞米松 40 mg IV或PO，然后是环磷酰胺300 mg/m2 IV或PO，接着是硼替佐米1.3 mg/m2 SC，在每28天周期的第1、8、15和22天，最多6个周期。患者将在DARA SC给药当天承受地塞米松20 mg，在DARA SC给药后一天承受20 mg
四、生齿统计学和基线特征
两组之间的生齿统计学与基线特征连结优良平衡，详细见下图
特征
DARA-VCd
(n=195)
VCd
(n=193)
年龄，岁
中位(范畴)
≥65岁，%
62 (34–87)
45
64 (35–86)
50
男性，%
55
61
种族，%
白人
黑人/非裔美国人
未知
77
3
4
74
4
3
ECOG PS，%
0
1
2
46
44
10
37
55
8
AL 轻链型
λ
κ
81
19
77
23
自疾病确诊天数，中位(范畴)
48 (8–1611)
43 (5–1102)
基线dFLC，mg/L，中位(范畴)
200 (2–4749)
186 (1–9983)
特征
DARA-VCd
(n=195)
VCd
(n=193)
受累器官
中位(范畴)
≥2个器官，%
心脏，%
肾脏，%
肝脏，%
其他
2 (1–5)
66
72
59
8
65
2 (1–6)
65
71
59
8
63
心脏分期，%
Ⅰ
Ⅱ
ⅢA
ⅢB
24
39
36
1
22
42
33
3
肾脏分期，%
N
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
193
55
35
10
193
52
38
9
五、研究成果
结论1：DARA-VCd较VCd为新诊断轻链型淀粉样变性患者带来更快、更深血液学缓解
DARA-VCd计划至VGPR中位时间为17天, 至CR中位时间为2个月；中位随访20.3个月，两组CR率为59% vs. 19%,(OR=5.9, 95％ CI 3.7 -9.4; P<0.0001)，血液学总缓解率 92％ vs. 77％ 和 ≥VGPR率 (次要起点)79％ vs. 50％
结论2：差别亚组的血液学CR率均优CyBorD
差别亚组的血液学CR率-1
差别亚组的血液学CR率-2
注：resp: 应答；FISH：荧光原位杂交手艺；a 心脏III期包罗IIIA期患者和随机化时IIIA期和第一周期第一天停顿为IIIB患者
结论3：DARA-VCd用于心脏受累和 II-IIIa 期患者疗效更凸起，显著进步器官缓解率
用于 II-IIIa 期患者Odds ratio更高 用于 II-IIIa 期患者Odds ratio更高
用于心脏受累患者Odds ratio更高 用于心脏受累患者Odds ratio更高
Odds ratio：优势率，计算办法DARA-VCd/VCd
再来看看器官缓解情况（绿色柱子代表DARA-VCd组，紫色代表VCd组）：
心脏和肾脏在六个月时的缓解率
成果表白：以梅奥 2004 分期系统分为 I、II、IIIa 期患者, 成果显示 II、IIIa 期患者应用DARA-VCd计划的 Odds ratio 更高；对有无肾脏受累患者停止阐发, 成果显示有心脏受累患者应用兆珂速® +CyBorD计划的 Odds ratio 更高。6个月时，带来更高心脏和肾脏缓解率，且心脏中位缓解时间为3.8个月 ，肾脏中位缓解时间为1.9个月。
结论4：显著进步重要器官缓解率, 实现更长保存
所以药物的临床试验获益最末都需要转化为保存获益才有意义，所以我们来看看目前公布的无停顿保存期获益情况。
无停顿保存期
成果表白：中位随访11.4个月, DARA-VCd计划降低42%次要器官衰竭疾病停顿或灭亡风险。
结论6：DARA-VCd与对照组平安性类似
TEAE: 治疗期间呈现的不良事务 TEAE: 治疗期间呈现的不良事务
总结：基于该研究梅奥共识、中国指南、NCCN指南都保举DARA-VCd计划为新诊断轻链型淀粉样变性首选计划。