差别运动体例会对胰岛素抵御产生如何的影响？
【概要】运动疗法是糖尿病综合办理的5项根本办法之一此中耐力和抗阻训练为合适糖尿病患者的次要运动体例，有助于改善骨骼肌IR耐力训练次要通过加强线粒体功用、促进葡萄糖摂取、按捺IS负向调控因子(活性氧簇、炎症因子、神经酰胺及二酰甘油等有害脂量)合成来改善骨骼肌IR。抗阻训练次要通过增加肌肉合成、増强线粒体氧化才能、促进葡萄糖摂取及运动后肌糖原合成、强IS正向调控因子(甘丙肽、热休克卵白等)合成来改善骨骼肌IR。本文介绍差别运动体例改善骨骼肌IR的机造，为运动疗法应用于糖尿病患者的治疗供给充沛的根据。
【关键词】耐力训练；抗阻训练骨骼肌；胰岛素抵御
(Summary Exercise therapy is one of the five basic treatments for the comprehensive management of diabetes. Endurance training and resistance training are the main modes of exercise for diabetes and help improving skeletal muscle insulin resistance (IR). Endurance training could improve skeletal muscle insulin sensitivity by enhancing mitochondrial function, promoting glucose uptake, and inhibiting negative regulators of insulin sensitivity (reactive oxygen species, inflammatory factors, harmful lipi olds sld asceramide and diacylglycerol etc. ) Resistance training could improve skeletal muscle insulin sensitivity by inereasing musele synthesis,enhancing mitochondrial oxidative capacity promoting glucose uptake and muscle glycogen synthesis after exereise and improving positive regulators of insulin sensitivity (galanin. heat shock proteins, ete. ) This article reveals mechanism of IR improvement in skeletal muscle in different exercise modes, and provide a more adequate basis and important clinical significance for the application of exercise therapy to diabetic patients
Key words Endurance training; Resistance training Skeletal muscle; Insulin resistance
全球有近5亿糖尿病人，此中T2DM（2型糖尿病）占绝大大都，细胞对葡萄糖耐受力不强，摄取葡萄糖才能弱，胰岛素感化效率低，机体呈现血糖、胰岛素升高档代谢紊乱，IR（胰岛素抵御）是其次要特征。而运动可调理机体血糖平衡、促进细胞葡萄糖摂取、加强细胞IS（胰岛素敏感），从而改善IR。
运动的素质是骨骼肌收缩牵引骨骼运动，因而运动改善机体IR过程中，骨骼肌阐扬了重要感化（机体约80％的葡萄糖由骨骼肌操纵）。固然运动疗法对糖尿病的改善效应已得到全球公认，但差别运动体例对骨骼肌IR的影响及详细机造至今仍未阐明。因而，本文对此停止了深切研究，相关规律的提醒将为糖尿病患者运动疗法的应用供给更充沛的根据，具有重要的临床意义骨骼肌IR的发作骨骼肌IR表示为骨骼肌IS下降，葡萄糖摄取率降低。引起骨骼肌IR的次要因素有：线粒体功用障碍、甘油二脂（DAG）和神经酰胺（CER）在肌细胞内的堆积，以及过量活性氧簇（ROS）生成等，它们可使胰岛素级联信号受损，招致骨骼肌IR的发作。
二、耐力训练和抗阻训练是改善骨骼肌IR的次要运动体例
2016年，ADA（美国糖尿病学会）体力活动运动与糖尿病立场声明中保举了多种改善糖尿病的运动体例，如耐力训练、抗阻训练、高强度间歇训练、综合性训练等，且改善效应差别。耐力训练可增加线粒体密度、IS，以及加强氧化活性、血管功用、心肺功用和免疫功用，改善IR。抗阻训练则促进糖原合成增加肌肉量量，改善IR。灵敏性和平衡性训练可削弱高血糖诱发的糖基化末产品对关节活动的限造，但不克不及改善血糖调控，因而不克不及替代其他训练。
三、耐力训练对骨骼肌IR的影响及机造1.耐力训练对骨骼肌IR的影响
耐力训练是合适绝大大都糖尿病患者的运动体例，较短时间（30～60min）的中等强度耐力训练既到达50％的更大耗氧量(VO2max)可显著进步运动后1d的IS和血糖控造。研究表白耐力训练可增加骨骼肌胰岛素和非胰岛素介导的葡萄糖摄取、增加线粒体生物合成、促进血管生成，改善IS。此外，差别的训练时长具有差别的效应，短期耐力训练可增加GluT4转移，促进葡萄糖摄取，持久耐力训练则增加线粒体数量和毛细血管密度，进步VO2max并改善IS和葡萄糖耐量。但IS效果在运动后2～7d消逝，因而必需按期运动以连结IS。
2.耐力训练改善骨骼肌IR的机造
(1)耐力训练加强骨骼肌线粒体功用机造有两个方面
一是耐力训练可促进线粒体合成，过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助共激活因子1α(PGC-1α)可促进线粒体氧化磷酸化基因和线粒体脱氧核糖核酸(DNA)表达，加强线粒体合成及氧化才能。研究表白，耐力训练后人类骨骼肌PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α）表达增加，PGC-1α磷酸化程度升高，从而促进线粒体合成，改善骨骼肌IS。
二是耐力训练可调理线粒体交融与裂变，线粒体交融指损伤的线粒体与完好线粒体DNA停止交融交换，线粒体裂变指受损线粒体去除受损部门。营养过剩可促进线粒体裂变，招致线粒体功用障碍，引起C2C12（成肌细胞）骨骼肌IR。而线粒体交融卵白2（Mfn2）可促进线粒体交融，克制营养过剩引起的裂变增加，改善IS。研究表白，按捺Mfn2使葡萄糖氧化削减、葡萄糖稳态受损，而促进Mfn2使线粒体增加、葡萄糖氧化加强，改善IS。耐力训练可降低线粒体裂变基因1磷酸化程度增加Mfnl、Mfn2表达(促进线粒体交融)，从而进步IS。
(2)耐力训练促进骨骼肌摂取葡萄糖既骨骼肌葡萄糖转运路子
一是胰岛素依赖性路子，二长短胰岛素依赖性路子。非胰岛素依赖性葡萄糖摄取路子次要又有两种，一是腺苷酸活化卵白激酶(AMPK)路子，二是钙/钙调卵白依赖性卵白激酶(CaMK路子。
胰岛素依赖性路子指的是通过胰岛素受体底物1(IRS-1)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)卵白激酶B（Akt）信号传导路子，促进GluT4（葡萄糖转运卵白）表达与转移，进而促进骨骼肌摄取葡萄糖的过程。研究表白停止45～60min，65%～75％的VO2max的持续耐力训练能促进IRS-1的酪氨酸磷酸化，增加PI3K的活性，从而促进GluT4表达与转移，加强骨骼肌对葡萄糖的吸收。
非胰岛素依赖性路子的AMPK路子为运动促进葡萄糖摄取过程中AMPK具有重要感化，DNA及组卵白的甲基化会降低GluT4表达，AMPK可按捺GluT4启动子甲基化，促进GluT4表达。此外，AMPK可使组卵白去乙酰化酶5(HDAC5)磷酸化，按捺其活性，促进转录因子-PGC-1α复合物与GluT4启动的连系，加强GluT4表达。研究表白，骨骼肌与AICAR(AMPK激活剂)共孵育，可促进非胰岛素依赖性葡糖摂取，而骨骼肌AMPK敲除可消弭AICAR促进葡萄糖摄取的效应进一步申明AMPK促进葡萄糖摄取。研究表白，50%～70％VO2max的耐力训练使 AMPKα1和 AMPKα2(AMPK的两个α亚型)的mRNA表达增加2.7倍，AMPK活性加强，从而促进非胰岛素依赖性葡萄糖取而钙/钙调卵白依赖性卵白激酶( CamKs)路子为Ca²﹢/ CAMKs路子在运动促进葡萄糖摄取过程中具有重要感化Ca CAM Ks按捺剂KN-93可削减骨骼肌葡萄糖转运。 CAMKS可按捺HDAC，促进肌细胞加强因子2（MEF2）与GluT4启动子连系加强GluT4表达。研究表白，运动可使胞量Ca²﹢浓度和 CaMKs表达增加，促进葡萄糖摄取改善IR。
3.耐力训练按捺骨骼肌IS负向调控因子:
一是耐力训练按捺ROS（过氧化物）过量产生。糖尿病患者棕榈酰辅酶A产生增加，棕榈酰辅酶A可削减肌细胞线粒体二磷酸腺苷(ADP)内流，ADP转运遭到按捺，ROS产生增加。研究表白，12周耐力训练后线粒体ROS产生削减，过氧化氢酶活性加强，DNA氧化损伤降低，IS加强。同时，耐力训练在ROS产生增加的前提下可庇护骨骼肌不容易氧化损伤。其部门原因是耐力训练可增加H₂O₂代谢酶类一谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）及谷胱甘肽复原酶(GR)活性降低线粒体H₂O₂释放速度加强骨骼肌抗氧化应激才能，改善骨骼肌IR。二是耐力训练按捺炎症路子。IκB激酶(IKK)/核因子κB(NF-κB)路子是重要的炎症相关信号路子。NF-κB可促进T2DM患者IR及肌肉萎缩。TOLL样受体（TLR）可激活NF-B通路，并引起IR。研究表白，耐力训练可按捺瘦削小鼠TLR（Toll样受体）表达，并按捺IKK/NF-κB路子，改善IR。肿瘤坏死因子(TNF-α)是一种促炎因子，可按捺胰岛素受体活性，降低AMPK和GluT4表达，从而削减葡萄糖摄取，对IR有间接感化。研究表白，耐力训练，出格是泅水或跑步等慢性耐力训练可降低TNF-α程度，削减C-JunN-末端激酶(JNK)磷酸化，按捺炎症路子，改善骨骼肌IS。三是耐力训练调理脂肪酸分配：IS下降并不是单纯因肌细胞内甘油三酯(IMTG)増加引起，而是由三酰甘油(TAG)的中间产品DAG和CER起。将过量脂量贮存为IMTG能按捺有害脂量中间体，如长链酰基CoA，CER，DAG合成，庇护胰岛素敏感性，那被称为“脂肪酸分配假说”。研究表白，单次耐力运动可促进脂肪酸贮存为IMTG（甘油三脂），削减DAG（甘油二脂）、CER（铜兰卵白）生成，避免脂量诱导的IR。对默坐受试者脂量打针后。IS降低约30%。而对单次耐力运动受试者停止同样打针，IMTG含量増加约50％，但DAG和CER削减，IS显著加强。
四、抗阻训练对骨骼肌IR的影响及机造1.抗阻训练对骨骼肌IR的影响：
抗阻训练可加强葡萄糖代谢，加强线粒体功用，改善代谢灵敏性（细胞能量底物灵敏地在脂肪酸和葡萄糖之间转换，IR个别经常操纵脂肪而非操纵糖供能），增加脂量肃清率，并加强胰岛素信号传导级联组分（例如PI3K、Akt）的活性，从而加强IS。
2.抗阻训练改善骨骼肌IR的机造：
(1)抗阻训练对骨骼肌构造和功用的革新
一是抗阻训练增加肌肉量量。骨骼肌卵白量合成的次要路子是胰岛素样生长因子1（IGF-1）/PI3K/Akt哺乳动物雷帕霉素（mTOR）信号传导路子。抗阻训练可使IGF-1上调，随后激活mTOR，促进mRNA翻译，增加骨骼肌卵白量合成。运动过程中，mTOR信号通路下流组分的磷酸化被按捺，进而按捺骨骼肌卵白量合成，运动后1～2h，按捺被解除，mTOR才气促进肌肉卵白量合成。即抗阻训练促进骨骼肌量量增加次要通过进步运动后卵白量合成实现。研究表白，16周抗阻训练可使T2DM（二型糖尿病）患者的肌肉力量进步33%，肌肉量量显著增加。而IS与肌肉量量成反比，因而抗阻训练可通过增加肌肉量量来进步IS，改善IR。
二是抗阻训练増强线粒体氧化才能。不只耐力训练能加强骨骼肌线粒体功用，抗阻训练也有类似效应，但两种训练体例带来的影响其实不不异，耐力训练次要通过PGC-1α促进线粒体合成増强机体代谢才能，而抗阻训练对骨骼肌细胞内线粒体密度影响较小，次要通过过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)或 NDUFB6等因子加强线粒体氧化才能，从而进步IS。
3.抗阻训练促进骨骼肌摄取葡萄糖及加强运动后肌糖原合成
(1)抗阻训练能降低HbA1с，促进葡萄糖摂取，増加葡萄糖肃清率，降低T2DM患者的骨骼肌IR。一般喂养和高脂喂养的啮齿动物停止抗阻训练后，骨骼肌总GluT4卵白浓度增加，骨骼肌葡萄糖转运速度加强。因而抗阻训练可能通过增加AMPK活性，从而促进GluT4转移，加强骨骼肌葡萄糖摄取。
(2)抗阻训练的另一个感化是促进运动后肌糖原合成，调控葡萄糖代谢。骨骼肌是人体糖原的更大贮存库，糖原合酶(GS)可促进糖原合成，抗阻训练能通过Akt促进GS表达加强运动后肌糖原合成“。此外，肌糖原的合成也受PI3K/Akt的另一个卵白激酶靶标一糖原合成酶激醇33（GSK-3β）的调理。GSK-3β可促进骨骼肌IR，而抗阻训练可激活Akt进而磷酸化GSK-3β丝氨酸残基使其失活，加强GS的活化程度，促进运动后肌糖原合成，改善机体糖代谢情况及骨骼肌IR。
4.抗阻训练促进胰岛素感性正向调控因子表达：
(1)抗阻训练促进甘丙肽表达。甘丙肽是一种氨基酸肽，在神经、骨骼肌、脂肪等组织中普遍表达甘丙肽按捺胰岛素释放，但能进步IS甘丙肽过表达瘦削小鼠的S加强，而甘丙肽敲除小鼠葡萄糖取削减，且M35(甘丙肽按捺剂)处置的肌细胞GluT4表达程度及量膜GluT4与总GluT4的比率都显著降低，表白甘丙肽在进步GluT4表达程度和转移率、增加IS上具有重要感化。进一步研究发现，运动对糖尿病带来的改善效应也与甘丙肽有关。运动可促进甘丙肽表达，其表达水平随运动强度增加而增加。抗阻训练后甘丙肽显著上调，GluT4表达和转移加强，骨骼肌IS得到改善。相反，M35可消弭运动诱导的糖尿病患者葡萄糖摄取增加，削弱运动诱导的GluT4的表达与转移。那些成果均表白甘丙肽是运动改善IR的重要因子。
(2)运动促进热休克卵白(HSPs)表达。是一种高度守旧的卵白。IR患者骨骼肌HSP72表达显著降低，而运动可促进HSP72表达，其表达水平与运动强度呈正相关。因而，抗阻训练改善骨骼肌IS过程中，HSPs可能阐扬了重要感化。HSPs次要通过以下3种体例改善IR。第一，抗炎效应，HSP72可按捺JNK，削减炎症路子对胰岛素级联反响的损害，改善骨骼肌IR。第二，调理线粒体数量和功用，HSP72可加强脂肪酸氧化、加强线粒体酶活性、增加线粒体生物合成、调理线粒体自噬。缺乏HSP72将招致线粒体功用障碍和IR。第三，重折叠感化，HSP72失活招致错误折叠的卵白向线粒体转运增加，使线粒体损伤及ROS产生增加，促进IR，而HSP72可重折叠错误折叠的卵白量并维持卵白量稳态
五、小结耐力训练和抗阻训练做为合适糖尿病患者的次要运动体例，能改善骨骼IR，但改善效应差别，机造各别。耐力训练次要通过加强线粒体功用（加强线粒体合成、调理线粒体交融与裂变）、促进胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性葡萄糖取、按捺IS负向调控因子（ROS、炎症因子、CER及DAG等有害脂量）的过量合成来改善IR。而抗阻训练则次要通过增加肌肉合成、加强线粒体氧化才能、促进葡萄糖摄取及运动后肌糖原合成、加强IS正向调控因子（甘丙肽、HSPs等）的合成来改善骨骼肌IR。总之，两种训练体例各有本身特点，糖尿病患者可按照本身情况合理选择，且结合训练的效果优于任何一种零丁训练。因而，糖尿病患者可将耐力训练和抗阻训练相连系，以使运动获益更大化。
参考文献
【1】 Larsen PJ， Tennagels N. On ceramides， other sphingolipids and impaired glucose homeostasis .Mol Metab， 2014， 3: 252-260.
【2】 Henriksen EJ, Diamond-stanic MK, M archionne EM. Oxidative stress and the etiology of insulin resistance and type 2 diabetes Free Radical Biol Med, 2011.511 993-999.
【3】 Colberg SR, Sigal RJ, Y ardley JE, et al. Physical Activity/Exercise and Diabetes,A Position Statement of the American Dia betes Association.Diabetes Care.2016.39,20-65.
【4】 Garber CE, Blissmer B, Deschenes M R,et al. A merican College of Sports Medicine position stand. Quantity and quality of exel cise for developing and maintaining cardiorespiratory musculo- skeletal and neuromotor fitness in apparently healthy adults uidance for prescribing exercise .Med Sci Sports Exerc, 201143:1334-1359
【5】 Lebrun C. Exercise and Type 2 Diabetes American College of Sports Medicine and the American Diabetes Association Joint Position Statement .Diabetes Care.2010. 33: 147-167
【6】 New som SA, Everett AC, Hinko A,et al. A single session of low-intensity exercise is sufficient to enhance insulin sensitivitv into the next day in obese adults. Diabetes Care.2013.36 2516-2522
【7】 Yan Z, Okutsu M, Akhtar YN,et al. Regulation of exercise-in- duced fiber type transformation, mitochondrial biogenesis, and angiogenesis in skeletal muscle. J Appl Physiol, 2011, 110264-274
【8】 Strasser B, Pesta D. Resistance Training for Diabetes Prevention and Therapy Experimental Findings and Molecular Mecha nisms. Biomed Res Int, 2013, 2013: 805217
【9】 New som SA, Schenk S Interaction between lipid availability endurance exercise and insulin sensitivity.Med Sport Sci, 2014.60:62-70.
【10】 Wang L, M ascher H, Psilander Your Prime Address On The Net al. Resistance exercise en hances the molecular signaling of mitochondrial biogenesis in duced by endurance exercise in human skeletal muscle.J Appl Physiol,2011,1111335-134
【11】Hesselink M K, Schrauwen-hinderling V, Schrauwen P. Skeletal muscle mitochondria as a target to prevent or treat type 2 di abetes mellitus Nat Rey Endocrinol.2016.12. 633-645.
【12】 Watanabe T, Saotome M, Nobuhara M, et al. Roles of mito chondrial frag mentation and reactive oxygen species in mito hondrial dysfunction and myocardial insulin resistance.E Cel Res,2014,323:314-325
【13】 Sebastian D, Hernandez-alvarez MI, Segales J,et al. Mitofusin 2 (Mfn2 links mitochondrial and endoplasmic reticulum fune tion with insulin signaling and is essential for norma homeostasis. Proc Natl Acad Sci USA2012.109.5523-5528
【14】 Dos JS, Moreli ML, Tew ari S,et al. The effect of exercise on skeletal muscle glucose uptake in type 2 diabetes: An epigenetic perspective. Metabolism, 2015. 64: 1619-1628.p
【15】 Martin R, Christian H, Theodor S,et al. Influence of acute and chronic exercise on glucose uptake. J Diabetes Res, 2016,
【16】 Koh HJ. Regulation of exercise-stimulated glucose uptake in skeletal muscle. Ann Pediatr Endocrinol Metab, 2016, 21:61-65.
【17】 Stanford KI, Goodyear LJ. Exercise and type diabetes: Molecular mechanisms regulating glucose uptake in skeletal muscle Adv Physiol Educ, 2014. 38: 308-314.
【18】 Egan B, Zierath J. Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal muscle Adaptation. Cell Metab, 2013, 17:162-184
【19】 Park DR, Park KH, Kim BJ,et al. Exercise ameliorates insulin resistance via Ca"signals distinct from those of insulin for GLUT4 translocation in skeletal muscles.Diabetes.2015.6412-24
【20】 Ludzki A, Paglialunga S, Smith BK,et al. Rapirepression o ADP transport by palmitoyl-coa is attenuated by exercise training in humans a potential mechanism to decrease oxidative stress and improve skeletal muscle insulin signaling.Diabetes,2015,64:2769-2779,
【21】 Konopka AR, A sante A, Lanza IR, et al. Defects in mitochon drial efficiency and H202 emissions in obese women are re- stored to a lean phenotype with aerobic exercise training. Dia betes,2015,64:2104-2115
【22】 Venditti P, Napolitano G, Barone D,et al. Vitamin E supple- mentation modifies adaptive responses to training in rat skeletal muscle free Radic Res,2014.48.1179-1189
【23】 Kaw anshi N, Y ano H, Yokogawa Y ,et al. Exercise training in- hibits inflammation in adipose tissue via both suppression of macrophage infiltration and acceleration of phenoty pic switching from MI to M2 macrophages in high-fat-diet-induced obese mice,Exerc Immunol Rev.2010.16,105-118.
【24】 Kaw anshi N, Mizokami T, Yano H, et al. Exercise attenuates MI macrophages and CD8 T cells in the adipose tissue of obese mice. Med Sci Sports Exere, 2013:45: 1684-1693
【25】 Di MS, lossa S, Venditti P. Improvement of obesity-linked skel etal muscle insulin resistance by strength and endurance train ing. J Endocrinol.2017.234: R159-R181.
【26】 Schiaffino S, Mammucari C. Regulation of skeletal muscle growth by the IGFL-AKT/PKB pathway insights from genetic models Skeletal Muscle, 2011, 1: 4.
【27】 Roden M. Exercise in type 2 diabetes to resist or to endure Diabetologia,2012,55:1235-1239
【28】 Zanuso S, Jimenez A, Pugliese G,et al. Exercise for the man agement of type 2 diabetes a review of the evidence. Acta Dia betol,2010,47:15-22
【29】 Fang P, Yu M, Shi M ,et al. Galanin peptide family as a modula ting target for contribution to metabolic syndrome. Gen Comp Endocrinol,2012,179:115-120.