端粒和寿命的关系事实是什么？端粒酶基因疗法何时能用于人体？

编者案

本文由「光阴派研究院」译自“消弭衰老相关疾病”大会主办方对María A. Blasco博士的采访，原文发布在http://lifespan.io官网上。

前不久，光阴派分享了端粒研究界最权势巨子的María A. Blasco博士在大会上的发言，会后，Blasco博士承受了主办方的采访，进一步解答了研究相关问题。

影响寿命的是端粒磨损吗？早衰小鼠模子对人类抗衰老的借鉴意义到底有多大？人类间隔利用端粒酶基因疗法事实还有多远？让我们来听听Blasco博士是怎么说的吧。

原文链接：

https://www.lifespan.io/news/an-interview-with-dr-maria-blasco/

良多人认为，衰老的一大诱因是端粒磨损。跟着年龄的增长，细胞不竭团结，染色体末端的“庇护伞”端粒会随之变得越来越短。细胞团结50-70次之后，端粒磨损，细胞会呈现复造性衰老，不再团结。那种情况下，若是干细胞不克不及表达端粒酶，耽误端粒，产生新的细胞代替衰老细胞，那么所有细胞系城市不复存在。

端粒过短与良多疾病都相关。而过度表达端粒酶、耽误端粒又会诱发癌症。因而，过去几十年中，端粒研究不断很热。今天，端粒研究范畴的权势巨子María A. Blasco博士，将继续为各人揭初步粒和端粒酶的奥秘面纱。

Blasco博士是一位分子生物学家，目前担任西班牙国立癌症研究中心主管兼该中心端粒与端粒酶小组的组长。她的团队的研究重点，就是癌症、衰老与端粒之间的关系，功效颇丰，近期还设想出了新的小鼠模子，能愈加准确地模仿人的特发性肺纤维化，并证了然端粒酶疗法能够逆转那一病症。

以下为采访内容。

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Q：请问是什么促使您选择研究衰老的？

A：我觉得衰老研究是最有吸引力的。癌症、神经退行性疾病、纤维化城市形成人的灭亡，而那些都是衰老相关疾病。认识衰老，能够帮忙我们预防以至治愈那些疾病，所以我才选择了那一范畴。

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Q：您和您的团队比来颁发了论文，证了然能预测寿命的不是端粒长度，而是端粒缩短的速度。那能否意味着端粒损耗是衰老的原因而非衰老的成果？

A：那项研究的重点在于申明了端粒能够用来预测良多物种的寿命，而不但是人类。

我们早就晓得端粒长度对人十分重要，因为之前有人端粒酶发作变异之后，比他人更早地患上了与端粒缩短相关的疾病。不外之前我们不确定其它物种会不会也有如许的情况。

在此次研究中，我们发现不论是鸟类仍是哺乳动物，端粒都至关重要，并且最关键的是端粒缩短的速度，而不是它的初始长度。因为我们发现，端粒缩短速度和寿命是呈幂律散布的，能够用来预测良多物种的寿命。

差别物种端粒缩短的速度与其最长命命呈幂律散布

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Q：那份研究中比照了小鼠、山羊、海豚、海鸥、驯鹿、秃鹰、火烈鸟、大象和人类的端粒，发现端粒缩短的速度越快，寿命就越短。那能否意味着，端粒缩短速度能够做为一个衰老的生物标识，来查验衰老干涉的有效性？

A：我认为端粒缩短速度是能够用来查验衰老干涉办法能否有效的。要想判断人能否有过早患上与端粒较短相关的疾病的风险，单单丈量一次端粒长度是申明不了什么问题的，关键在于端粒缩短的速度。

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Q：您的此次研究提出，在衰老研究中，重要的是端粒缩短速度而不是端粒长度。但也有其它研究表白，端粒足够长时就会产生端粒位置效应（即端粒附近的基因表达会遭到按捺），按捺衰老相关基因的转录活性，进步基因组的不变性。您对此有何观点？

A：有些动物端粒很长，寿命却很短，好比小鼠端粒比人的长，但它们只能活两三年。那就已经申明端粒长度其实不能用来预测寿命。后来我们发现，小鼠端粒缩短的速度大约是人的1000倍（疑似口误，应该是100倍），那启发我们增加试验对象，研究端粒缩短速度能否能预测差别物种的寿命。

所以说，固然端粒位置效应会按捺衰老相关基因的表达，但至少对我们已经研究过的物种来说，实正影响寿命长短的应该是端粒缩短的速度。当然，我们还需要进一步增加试验对象，看其它物种能否也契合那一规律。

端粒缩短速度越快，寿命就越短

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Q：老年人有些组织和细胞中的端粒并非那么短的。那么，端粒缩短带来的负面影响，会不会与端粒卵白复合体（庇护端粒的关键组分之一）的释放有关？

A：那个问题很有趣。我们之前颁发过论文证明，年龄越大，端粒卵白复合体的程度就越低。我觉得我们也能够研究一下差别物种中端粒卵白复合体是如何变革的，必然也很有趣。

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Q：端粒酶会产生良多和端粒无关的影响，您觉得那些影响和衰老的联系关系大吗？

A：之前我们证明过，端粒酶能够用来耽误小鼠的寿命。但是那里的端粒酶必需具有催化活性，不然不会产生延寿效果。所以我认为，想研究端粒酶对寿命的影响，就要存眷端粒酶最典型的感化，也就是耽误端粒。至少在我们看来，端粒酶是通过耽误端粒来耽误寿命的。

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Q：有人认为，小鼠端粒更长，所以小鼠端粒的感化机造和人类的也许其实不不异。因而，在小鼠试验中奏效的干涉办法，纷歧定对人也有效。您认为二者的差别实的那么大吗？

A：我觉得小鼠和人的端粒不同没那么大。二者更大的差别在于，小鼠端粒缩短速度要快得多，它们很难维持本身的端粒长度，那形成了人和小鼠的寿命差别庞大。我们已经晓得差别物种的端粒缩短速度存在差别，但我们还不晓得为什么会如许，也不晓得为什么大象和火烈鸟如许差别的物种，端粒缩短速度和寿命都差不多，那些都是很有趣的研究标的目的。

差别物种的端粒缩短速度存在差别

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Q：良多人认为，早衰小鼠的变革不克不及代表实在的衰老情况。若是像早衰小鼠的试验中那样，先让某个衰老的生物标识受损，然后再修复，那小鼠的寿命当然能比受损之后的长。您对此有何观点？早衰小鼠的研究是有效的吗？

A：总的来说，我也认为早衰模子不克不及代表心理衰老的现实情况。在研究端粒的时候，我们晓得野生型小鼠的端粒会随年龄的增长而缩短，那是我们和小鼠城市有的心理过程，会引起衰老和衰老相关疾病，所以像是缺乏端粒酶的小鼠那种野生型小鼠，就挺合适拿来做研究的。当然，移除端粒卵白复合体能够招致小鼠快速衰老，但在那种情况下停止研究，其实不能像研究缺乏端粒酶的小鼠那样，帮忙我们领会人类一般衰老那一心理过程。

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Q：承受过端粒酶治疗的小鼠与通俗小鼠的常见死因能否存在区别？

A：无论能否承受端粒酶基因疗法，最末招致小鼠灭亡的疾病都是不异的。端粒酶疗法的感化在于推延了那些疾病的发病时间，也就是延缓了衰老。因为那些疾病的配合诱因是衰老，只要延缓了衰老，它们的发病时间天然就晚了。不外疾病类型自己是没有改动的。

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Q：目前的研究目的是找出在没有报酬加速衰老的小鼠身上也奏效的端粒酶疗法。您能聊一聊您在那方面有何研究吗？那又能否意味着将来那种疗法有望应用于人体呢？

A：其实我们最起头就是在一般衰老的小鼠身长进行的端粒酶疗法试验，发现确实能够延缓它们的衰老，推延衰老相关疾病的发作。那次试验也是我们2012年在EMBO Molecular Medicine颁发的第一篇论文。

如今，我们在用小鼠模子研究人类会患的、与短端粒相关的疾病，好比肺纤维化和再生障碍性贫血等，让小鼠模仿那些疾病，再通过激活端粒酶停止治疗，看能否有效。之所以拔取那种疗法，恰是因为我们尝试室在研究激活端粒酶能否耽误人的寿命。

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Q：OSKM（四个转录因子）仿佛也能够用来恢复端粒的长度。2016年12月，Belmonte和他的团队胜利操纵OSKM活体重编程，耽误了小鼠的寿命。2017年1月，您和您的团队也颁发了一个在活体动物中表达OSKM的研究。有研究人员暗示，重置端粒也能够重置细胞中表不雅遗传变革，因为那两者是通过长间隔端粒位置效应等机造相联系关系的。请问您认为我们应当同时针对端粒和细胞中的表不雅遗传变革停止研究，仍是重置此中一个就能够到达效果？

A：重编程是将已分化的、端粒较短的细胞酿成具有多向分化潜能的多能细胞，那一过程其实诱发了良多变革，包罗激活端粒酶、耽误端粒、改动表不雅遗传，而不单单是引起某一个方面的变革。OSKM-重编程可以让细胞重获多能性，让端粒面目一新，到达耽误端粒等效果。因而，细胞重编程可能具有重设衰老时钟的才能。

当然，重编程手艺也引发了一些担忧，因为在那一过程中，癌细胞也会停止编程，可能诱发畸胎瘤。

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Q：您和您的团队在2018年颁发的一篇论文证明，端粒酶能够用于治疗由肺损伤及短端粒引发的肺纤维化。和之前的模子比拟，此次试验中新的纤维化小鼠模子与人的肺纤维化类似度若何？那一试验成果能否意味着端粒酶疗法能够用于人体试验了？

A：我认为那一模子很好地再现了人体因为短端粒引起的肺纤维化，那些与短端粒无关的纤维化就不在我们此次研究范畴之内了。我之所以觉得那一模子很好，是因为短端粒自己其实不会引发小鼠的纤维化，但是若是再加上肺部损伤，小鼠就会呈现纤维化。人体的肺纤维化有一部门就是在短端粒和抽烟、污染、辐射等形成的肺部损伤的双重感化下引发的。所以说新的小鼠模子和人的肺纤维化应该是很相像的。

肺纤维化患者的端粒比安康肺部的端粒更短

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Q：要想将端粒酶疗法应用于人体，更大的挑战是什么？若是一切停顿顺利，您觉得那一疗法有可能在将来十年摆布用于人体吗？

A：我认为我们很用可能会用激活端粒来治疗端粒综合征。端粒综合征与端粒的变异有关，几乎没有任何治疗计划，所以我认为端粒疗法很有可能进入人体临床试验，我也十分希望看到那一停顿。究竟结果我们已经证了然，激活端粒酶能够降低病情恶化的速度，以至治愈一些疾病。接下来要做的就是停止临床试验，看那种办法能否对人体同样奏效。

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