利用利拉鲁肽减肥能否有效？感化机理是什么？有什么副感化？

撰文 | Qi

胰高血糖素样肽1（GLP1）是一种肠促胰岛素激素，通过其受体GLP1R来诱导胰岛素排泄，但体内DPP-4对GLP1的敏捷降解限造了其在瘦削症和2型糖尿病（T2D）的治疗潜力。GLP1R冲动剂——利拉鲁肽（liraglutide）的氨基酸序列与GLP1有97%的类似性，所照顾的额外的白卵白连系脂肪酸侧链可削减DPP-4对其的切割并耽误其半衰期【1, 2】。利拉鲁肽可削减食物摄入、增加脂肪酸氧化，并诱导体重减轻，已被批准做为患或未患T2D个别的抗瘦削治疗【3】。大量研究表白利拉鲁肽能够在微血管程度，或在脑室四周器官（CVOs）如正中隆起（ME）或后极区（AP）穿过血脑屏障（BBB）抵达下丘脑内侧基底部的靶细胞来调理能量代谢，但切当的运输道路仍然未知【4, 5】。

然而，手术切除AP其实不能影响利拉鲁肽的药效。研究人员发如今ME中，一种成为“tanycytes”的高度特化的室管膜胶量细胞可以充任“守门人”，将瘦素和生长素释放肽等代谢信号转运到脑脊液【4, 6】，考虑到那群细胞能够通过ME毛细血管的有孔内皮壁与血源性营养物量和激素间接接触【7】，那么能否也能够介导利拉鲁肽进入下丘脑内侧基底部，从而使其可以调理能量稳态呢？

近日，来自法国EGID的Vincent Prevot团队和Caroline Bonner团队在Cell Metabolism杂志上合做颁发了一篇题为Tanycytes control hypothalamic liraglutide uptake and its anti-obesity actions 的文章，他们证明利拉鲁肽可以绕过血脑屏障，通过tanycytes穿越到下丘脑中的靶细胞。若是选择性缄默tanycytes中的GLP1R或通过肉毒杆菌神经毒素表达按捺tanycytic转胞吞感化，会障碍利拉鲁肽的转运并阻断其对食物摄入、体重减轻和脂肪酸氧化等抗瘦削感化。总之，描画了利拉鲁肽的运输道路，强调了tanycytes做为代谢稳态关键“守门人”的地位。

为了在进入大脑的过程中“捕捉”利拉鲁肽以确定其运输道路，研究人员通过颈静脉内给药并对它停止了荧光标识表记标帜。有趣的是，在打针后60 s，利拉鲁肽没有穿过BBB的微血管内皮细胞，而是通过ME的有孔血管外渗，短暂的呈现鄙人丘脑弓状核腹正中（vmARH）的tanycytes和神经元胞体中。随后，他们操纵transwell系统中的原代培育物研究了tanycytes在利拉鲁肽转运中的感化，体外脉冲逃踪尝试显示125I-利拉鲁肽被tanycytes快速吸收，若去除放射性标识表记标帜底物，其胞内浓度立即下降。

为了确定tanycytes的转胞吞感化能否介导利拉鲁肽诱导的下丘脑神经元激活，研究人员操纵了能特异性按捺SNARE介导的胞吐感化的、表达肉毒杆菌毒素血清型B轻链（BoNT/B）的小鼠模子，将重组卵白TAT-Cre打针到BoNTB-EGFPloxP-STOP-loxP小鼠的第三脑室来实现tanycytes中的BoNT/B表达【8】，简称为“iBot”小鼠。值得留意的是，与对照组比拟，在静脉打针利拉鲁肽之后，并未能显着诱导iBot小鼠下丘脑神经元中的cFos（神经元激活标记物）表达，申明阻断tanycytes中的囊泡运输会削弱下丘脑中利拉鲁肽介导的神经元激活，并证明利拉鲁肽是通过tanycytes的转胞吞感化进入下丘脑。

接下来，研究人员进一步摸索利拉鲁肽在iBot小鼠中的抗瘦削感化。利拉鲁肽能显著降低对照组小鼠的食物摄入、促进与脂肪酸氧化增加相关的体重减轻和脂肪量削减，相反，在iBot小鼠中那些效应均被消弭。为了确定tanycytes中的GLP1R表达能否在那一过程中阐扬感化，研究人员操纵shRNA缄默Glp1r表达，与iBot小鼠一样，Glp1rTanycyteKD小鼠对利拉鲁肽对食物摄入、体重减轻和脂肪酸氧化的影响具有抗性。

迄今为行的研究固然证明利拉鲁肽对减肥的影响，但并未指明其进入大脑确实切路子。那项工做表白，血源性利拉鲁肽并不是由不表达GLP1R的内皮细胞介导穿过BBB，而是通过tanycytes的转胞吞感化间接感化于下丘脑中的靶神经元以调理能量稳态，强调了那群细胞的关键“桥梁”感化。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.06.002

参考文献

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5. Fortin, S.M., Lipsky, R.K., Lhamo, R., Chen, J., Kim, E., Borner, T., Schmidt, H.D., and Hayes, M.R. (2020). GABA neurons in the nucleus tractus solitarius express GLP-1 receptors and mediate anorectic effects of liraglutide in rats. Sci. Transl. Med. 12, eaay8071.

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8. Slezak, M., Grosche, A., Niemiec, A., Tanimoto, N., Pannicke, T., Munch, T.A., Crocker, B., Isope, P., Hartig, W., Beck, S.C., et al. (2012). Relevance of exocytotic glutamate release from retinal glia. Neuron 74, 504–516.

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