故事布景：继第四代之后，时间又过去了几年，此时G早已退休，只要工做狂ROGAN还在契而不舍地清查奥秘病毒的根源。形成灭亡之屋恐惧事务的病毒不明不白地扩散到了全球，在世界各地引起了大规模的生化危机，人类初次面对存亡存亡的查验，而仇敌竟然是本身死去的同类。
ROGAN意识到,DR。CURIEN的疯狂行为形成的影响还远未完毕，他必然留下了什么人或者什么工具来继承他的“事业”。而在一次查询拜访EFI化工场的动作中，事实证了然他的设法。他和几名突击队员冒着大群僵尸的围攻，冲进不死生物们竭力庇护着的工场深处，队友们相继战死，只剩下他和一名叫DANTAYLOR的队员还在奋力前进。
不外，他们毕竟找到了不断在找的工具，CURIEN博士最初的遗物。ROGAN看着面前那斑斓而又可怕的气象，正要采纳动作，却听见后面传来了DANTAYLOR的惨叫，回头一看，TAYLOR已经被打垮在地上。他的眼角余光扫到了一个庞大的黑影，接着耳边风声一响，他也被打得飞了起来，重重地砸在墙上。
他最初看到的是旁边还站了个什么人，那人穿的是深色的裤子，接着世界就是一片暗中。THOMASROGAN失踪两周后，一辆吉普车开到了EFI门口，下来两小我，别离是ROGAN英勇的女儿LISAROGAN和虽老犹帅的前AMS英雄特工－－－－G。与父亲失去联络之后，LISA十分担忧，于是邀上THOMAS的老友和老同伴G，全部武拆地来到父亲的失踪地点搜索。
面临成群的不死怪物，经历丰硕的G毫无惧色，LISA却很震惊。在用霰弹枪轰倒大片的僵尸后。她惊呼:“我几乎不敢信赖我可以做那种事！”接下来他们当然又碰到了BOSS们的重重阻拦，有曾经打伤过ROGAN的灭亡保镳，荡来荡去的傻瓜树懒，反常的杀人太阳花。
在两人的枪口下被逐个扫平（战斗过程略，各人都玩过，不想写成小说）。一路上，G告诉了LISA九八年CURIEN官邸事务(一代的剧情）的颠末，以及他和ROGAN一路施行使命的履历，使LISA发现本身以前对父亲的成见有失公平。二人一边走一边扫荡沿途的不死怪物，最初到了ROGAN失踪的地点，欣喜地发现ROGAN还活着。
但出乎他们意料的是和ROGAN在一路的还有其别人，两人警觉地抬起枪管。ROGAN赶紧阻遏他们，并告诉他们那个戴眼镜的年轻人就是ROYCURIEN的儿子，DanielCurien。从Daniel那里他们得知，CURIEN博士所做的一切，最后都是为了拯救Daniel的生命。
Daniel患有不治之症，为了使他保存下去，CURIEN博士疯狂地组织试验，诡计研造出能够克制灭亡的药方。他胜利了。但他的试验背离了人类的道德尺度，为他工做的人垂垂都离他而去。CURIEN博士孤家寡人，愤怒之下他完成了两大“杰做”，“魔术师(一代的最末BOSS)”和“命运之轮(三代的最末BOSS)”，希望靠它们来抨击人类社会。
在CURIEN官邸事务中,CURIEN博士死于他亲缔造的魔术师之手，而“命运之轮”得以保留下来，不为人所知。康复后的Daniel看着命运之轮生长，不肯让父亲的疯狂再持续下去，于是救下了ROGAN，当G和LISA到来后，又借过G的霰弹枪，与LISA一路去摧毁命运之轮。
不巧命运之轮适值生长完成，它破壳而出后竟然以CURIEN的名义自居，看来CURIEN博士在设想它的时候参加了一些本身的思惟。它声称要扑灭一切，然后再重塑一切，Daniel和LISA当然不会听之任之。跟着两收霰弹枪的一阵爆响，命运之轮皮开肉绽。
在最初一刻，它竟然还想以父亲的身份来说服Daniel帮忙本身，可惜Daniel毫不承情，两人双双将命运之轮炸成了碎片。(灭亡之屋3代剧情是跟1代有间接关系的。4代剧情是跟2代有关系的)序章：Reminiscence（回忆）刚起头看见Rogan和Taylor在前面跑，Rogan不断在喊“快跑，快跑”，然后一个不利的突击队队员就被丧尸咬死了，那时整个突击队就只要Rogan和Taylor。
Rogan：可恶！让我们来对于他们。那关所呈现的怪物（后面有的我就不在多讲）干尸鬼描述：身体瘦骨如柴的僵尸攻击体例：近身时给你挠痒，有时候会碰你僵尸描述：样子象一个一般的僵尸攻击体例：把头抬起，张开觜巴咬你，有时候会碰你水澡怪描述：身体满是绿色的，仿佛是从某种液体钻出来攻击体例：有两种，一种是飞过来咬一口，一种是跳起来给你挠痒，在他钻出来的时候要狂打他，有时他的下半身被打烂了，他会用手渐渐的爬过来会给你一击小鬼头描述：拿着两把刀，跳来跳去的小鬼攻击体例：跳起来给你两刀，所以在他跳起来的时候必需把他打垮干掉大量丧尸就到了命运之轮所在的房间了，那时Taylor被Death打垮在地。
Rogan：可恶！Death又用大棒子把Rogan打到了墙角，然后呈现了一个穿黑色裤子的人。Rogan：你是……你是……？收场在Curien官邸事务(一代的剧情)发作之前，Curien正对着患有绝症的儿子Daniel说话。Curien：我亲爱的Daniel，不管那些医生说什么，我都永久不会放弃，若是能拯救你的生命，我情愿走入被制止的范畴。
第一关：ChasingShadows（逃逐幻影）两个礼拜以后，Rogan的女儿Lisa和G开车来到了Rogan失踪了的那个工场。G：我们与Rogan失去联络已经两个礼拜了，我们不克不及再等了，Lisa，筹办好了吗？Lisa：我已经向母亲包管要把父亲带回家，我们走吧，G。
然后就会让你选择道路，选哪个都行，两条路城市碰见Death，不断前进，突然Death从地下钻了出来，可能是兵器的攻击力比本来强，3里的BOSS都是不克不及一枪就击退的，在BOSS的血槽下面有个攻击槽，攻击BOSS的弱点就会使攻击槽削减，攻击槽没有了BOSS就会停行攻击。
那关新出的怪物：肌肉男描述：身体的肌肉十他兴旺的怪物攻击体例：有三种，一种是在远间隔举起拳头冲过来攻击你，一种是近身时马上给你一拳，所以在他近身时马上把他打垮,还有一种是拿起钢条来攻击你肥仔描述：体形十分胖的怪物。