AASLD中国之声丨高志良教授团队：中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目进展进选大会口头报告

AASLD中国之声丨高志良传授团队：中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目停顿进选大会口头陈述

编者案

2022年11月4日-8日，全球肝病范畴的顶级学术会议——2022美国肝脏研究学会（AASLD ）年会正在如火如荼地举行。期间，我国中山大学从属第三病院高志良传授团队莫志硕传授、淦伟强医生、高娜医生携两项慢性乙型肝炎（CHB）的最新研究功效表态大会，此中中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目阶段性停顿胜利进选大会口头陈述。现对两项研究次要内容整理如下。

研究一

中国“珠峰”项目4年数据更新——NA治疗后获得病毒按捺的HBeAg阴性CHB患者利用聚乙二醇骚乱素获得功用性治愈（大会摘要号：25）

病毒性肝炎是我国重要的公共卫生问题，病毒性肝炎引起的肝硬化和肝癌问题仍然非常凸起。2015版《中国慢性乙型肝炎防治指南》指出，慢乙肝的抱负治疗起点是HBsAg消逝或血清学转换，部门应逃求临床治愈。中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）项目从实在世界研究角度动身，期看通过对低HBsAg定量程度的核苷（酸）类药物（NA）经治慢乙肝患者序贯或结合聚乙二醇骚乱素治疗，使患者获得更多临床治愈时机，项目自启动以来备受存眷，本年也被AASLD大会正式领受为大会口头陈述。

研究办法

研究共纳进30,000例NA经治≥1年、HBV DNA＜100 IU/mL、HBeAg阴性且HBsAg≤1500 IU/mL的CHB患者，停止序贯或结合聚乙二醇骚乱素α-2b（PEG IFNα-2b）治疗48周，或最长至96周。次要疗效目标为48周、96周HBsAg转阴及HBsAg血清学转换的比例。

阶段性研究数据阐发

纳进2020年4月1日前理论治疗满48周的患者，此中mITT阐发集包罗5648例患者，PP阐发集包罗3988例患者。

48周HBsAg肃清率达33.2%

mITT阐发48周的HBsAg肃清率为23.5%，PP阐发48周的HBsAg肃清率可达33.2%（图1），且跟着治疗时间的增加，HBsAg肃清率增加。

图1. mITT阐发和PP阐发下的48周HBsAg肃清率

多项目标可揣测48周HBsAg肃清

阐发展现，基线HBsAg程度越低，48周HBsAg肃清率越高；基线HBsAg＜100 IU/mL的患者48周HBsAg肃清率可达56.1%；24周HBsAg程度、HBsAg下降幅度均可揣测48周HBsAg肃清率；24周HBsAg＜500 IU/mL的患者48周HBsAg肃清率达36.7%，24周HBsAg比拟基线下降＞1log10 IU/mL的患者48周HBsAg肃清率达58.6%（图2）。12周ALT升高的患者48周HBsAg肃清率更高，12周ALT＞5 ULN的患者48周HBsAg肃清率可达46.5%。24周HBsAg下降幅度与48周HBsAg肃清率的相关性更强。

图2. 24周HBsAg程度、HBsAg下降幅度均可揣测48周HBsAg肃清率

48周时未获得HBsAg肃清的患者中有68.4%成为临床治愈优势患者（图3）

图3. 48周时未获得HBsAg肃清的患者中有68.4%到达HBsAg＜100 IU/mL

项目截至2022年10月底，已经胜利进组慢乙肝患者26007例，实现临床治愈4432例，为更多慢乙肝患者逃求临床治愈带来期看。

研究二

临床治愈患者肝内残留HBsAg的来源——转录活化的整合HBV（大会摘要号：37）

目前普及认为，肃清肝内cccDNA和HBV整合是概念性的抗病毒治疗起点，现有的NAs和聚乙二醇骚乱素更有可能实现的是cccDNA和HBV整合的转录缄默而不是彻底肃清，我们需要对肝内HBV相关标记物停止进一步摸索，而从CHB功用治愈患者中亦可能揭露与人体基因整合的HBV产生HBsAg及HBsAg血清学逆转方面的故事。

研究办法

研究纳进中山大学从属第三病院传染性疾病科承受肝穿刺活检的CHB功用治愈患者52例，未治愈的CHB患者（经基于PEG-IFN的计划抗病毒治疗未达血清HBsAg肃清）21例，及未利用抗病毒药物治疗的HBeAg阴性CHB患者14例。CHB功用治愈的患者均承受了PEG-IFN和（或）NA治疗，且实现了血清HBsAg肃清（＜0.05 IU/mL）和血清HBV DNA 未检测到（ 20 IU/mL）。摘用定量PCR检测肝内cccDNA和肝内HBV RNA。同时停止肝组织HBsAg免疫组织化学染色并评估肝内HBsAg阳性的肝细胞占比。HBV捕获测序和转录组测序用于HBV整合阐发。

研究成果

乙肝功用治愈患者的肝内cccDNA程度和HBsAg阳性肝细胞占比明显低于未治愈组和未治疗HBeAg阴性CHB组（图4）。

图4. 各组肝内cccDNA程度和HBsAg阳性肝细胞占比

CHB功用治愈组的HBV整合及其嵌合转录本程度相较未治愈CHB组明显降低。然而，21.1%的CHB功用治愈患者的肝脏内仍残存HBsAg阳性肝细胞，7.7%的CHB功用治愈患者肝内cccDNA低于检测下限但残存HBsAg阳性的肝细胞。CHB功用治愈患者肝内残留HBsAg次要来源于具有转录活性的HBV整合。

图5. 肝内HBsAg阳性的乙肝功用治愈患者HBV基因组笼盖度

蓝色代表 HBV RNA笼盖度，粉红色代表HBV嵌合reads的笼盖度，橘红色片段及橘红色虚线为DR1至PAS的位置。

1例cccDNA低于检测下限的乙肝功用治愈患者肝内仍残存HBsAg阳性的肝细胞，经RNA测序提醒其肝内残存的HBsAg转录原来源于转录活泼的HBV整合，该患者于HBsAg阴转后第36周呈现单纯血清HBsAg复阳，其血清HBsAg庇护在低程度且血清HBV DNA低于检测下限，该患者HBsAg血清逆转后并未承受抗病毒治疗且血清HBV RNA低于检测下限，那可能意味着具有转录活性的HBV整合可能有助于HBsAg的血清逆转。

研究结论

该项研究成果表白，具有转录活性的HBV整合是肝内HBsAg残留的次要原因，且其可能参与后续的血清HBsAg逆转。此外，血清HBsAg并非cccDNA转录活性的更佳替代物，新的cccDNA转录复造标记物值得进一步研究。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Zhishuo Mo, Dongying Xie, Lei Fu, et al. Functional Cure Based on Pegylated Interferon ɑ-2b Therapy in Nucleoside Analog-Suppressed HBeAg Negative Chronic Hepatitis B: A Multicenter Real-World Study (Everest Project In China) - 4Years Data Update. AASLD 2022 Abstract 25

2. Na Gao, Chan Xie, Galin Xu, et al. Tranionally Active HBV Integration Contribute to Residual Intrahepatic HBsAg in Patients with Functional Cure. AASLD 2022 Abstract 37

来源：《国际肝病》编纂部