前沿 |《科学》：抗抑郁药研究重磅突破！南京医科大学团队更新50年理论，征服现有药物缺陷

▎药明康德内容团队编纂

均匀每20个成年人中，就有一人深受抑郁症困扰。抑郁症已经成为全球公共卫生的一片乌云，而目前的抗抑郁药物不只无法快速起效、并且对部门患者无效以至有害。

近日，颁发于《科学》杂志的一项最新研究带来了改革抑郁症治疗的曙光。南京医科大学周其冈传授、墨东亚传授、厉廷有传授结合研究团队 发现了一个可以开发快速抗抑郁药物的新靶点，并合成了一种可以快速起效的候选抗抑郁药物，有看征服现有药物的缺陷。

根据世界卫生组织的数据，全球有2.8亿人患有抑郁症。与此同时，近2/3的抑郁症患者无法从现有疗法中获得足够缓解。良多人深陷抑郁症覆盖的阴霾之中，他们失往了快乐体验，持久陪伴着痛苦失看与心理障碍，以至产生他杀倾向。

半个多世纪以来，科学界也在从暗中中觅觅光亮。

抑郁症次要是因为 大脑中突触间隙的5-羟色胺 （5-HT） 神经递量削减。那种神经递量能调剂我们的认知功用，出格是情感和感情，因而其含量下降会令我们觉得焦虑、沮丧，以至患上抑郁症。如许的致病机造也为科学家供给了治疗抑郁症的根本构想，那就是 增加突触间隙的5-HT。

上世纪中叶，首款抗抑郁药物异烟酰异丙肼降生，拉开了人们操纵药物匹敌抑郁症的序幕。目前普遍利用的第三代抗抑郁药物，次要理论根底是 “单胺假说”：在抑郁症患者的神经突触间隙，可操纵的单胺类神经递量浓度明显下降，因而 升高突触间隙单胺递量浓度（次要是5-HT）能发扬抗抑郁感化。

图片来源：123RF

基于“单胺假说”降生的药物，次要是抉择性5-羟色胺转运子（SERT）按捺剂，那类物量能够阻断SERT将5-HT收受接管至突触前的过程，从而特异性地提拔5-HT的浓度。比拟于前两代药物，其效果愈加显著、副感化更少，至今仍是临床一线抗抑郁药物。

然而，那些基于“单胺假说”开发的抗抑郁药物同样存在多个缺点。起首是 无法快速起效：例如患者服用氟西汀（首款第三代抗抑郁药）需要2-4周才起头起效，严峻障碍了重症抑郁患者的爆发急性期的治疗。其次是 有效率低，仅对部门患者有效，更严峻的是部门患者在服药后以至会加重症状，招致他杀。

那些短处的由来，要从SERT按捺剂的感化机造说起。那类药物能够阻断突触后组织（包罗皮层、海马等）的SERT，激活5-HT受体，发扬抗抑郁感化。但问题是，它们在5-HT起源脑区起到相反的感化：在 中缝背核（位于中脑，是中枢神经系统中最次要的5-HT神经元核团）， 按捺剂同样能够升高该区域的5-HT，从而激活5-HT本身受体负反应感化，招致皮层、海马等脑区突触间隙的5-HT削减，诱导抑郁。

因而，那就阐了然第三代抗抑郁药的延迟起效：在SERT按捺剂用药早期，两方面的平衡感化招致了无法发扬抗抑郁疗效。需要比及中缝背核5-HT本身受体脱敏后，药物才气闪现抗抑郁效果。此外，中缝背核5-HT本身受体脱敏的不不变，也招致了部门患者无效、疗效不不变等其他缺陷。

▲抉择性SERT按捺剂延迟起效的机造（图片来源：周其冈传授）

近年来研究发现，NMDAR阻断剂氯胺酮具有快速抗抑郁感化。但是氯胺酮被称为“K粉”，具有成瘾和致幻的副感化。因而，基于NMDAR开发快速抗抑郁药物也存在隐患。因而，若何找到平安、快速起效的抗抑郁药物靶点，是一个严重的科学问题。

“2011年，我们重视到神经元型一氧化氮合酶（nNOS）在中缝背核高密度表达，那时我们又看到有一篇论文报导了中缝背核nNOS与SERT偶联、调控SERT的功用，但后续没有研究存眷那个现象的意义，” 任职于南京医科大学生殖医学国度重点尝试室的周其冈传授介绍起那项研究的布景，“我们其时就重视到中缝背核nNOS-SERT共定位可能在抑郁症中发扬重要感化，因而陆续展开了相关研究。”

研究团队重视到， 中缝背核的nNOS-SERT高度共定位，而在突触后组织根本不存在SERT-nNOS共定位。

在慢性应激后，中缝背核SERT与nNOS偶联增加，因而对5-HT的转运感化下降，使得中缝背核细胞间隙5-HT浓度增高，激活5-HT本身受体负反应，诱发抑郁。相反，假设能解开SERT-nNOS偶联，就能降低上述负反应，发扬快速抗抑郁感化。

▲通过解开SERT-nNOS偶联，抗抑郁药物能够敏捷起效（图片来源：周其冈传授）

研究进一步显示了SERT-nNOS偶联的连系位点： SERT的C末端与nNOS的PDZ构造域相连系，那也为进一步的药物设想指了然靶点。

基于以上信息，研究团队起首找出了关于解偶联具有潜在生物活性的通用化学构造（如下图所示）。随后，运用定量构效关系阐发手段，研究团队挑选了几百种设想合成的化合物与SERT-nNOS偶联感化的情状。做者从中挑选出 Ac（乙酰化）-Ala（丙氨酸）-Val（缬氨酸）-OH的构造能够与nNOS的PDZ构造域密切相连，而且关于解开SERT-nNOS偶联具有决定性的感化。

▲具有潜在生物活性的通用化学构造（上）；ZZL-7分子的构造（下）（图片来源：参考材料[1]）

最末，研究团队在此根底上 合成了抉择性的SERT-nNOS解偶联先导化合物：ZZL-7 (Ac-Ala-Val-OCH3)。在ZZL-7与nNOS的PDZ构造域构成的复合物中，存在氢键毗连，那进一步加强告终合的密切水平。

在随后的小鼠尝试中， ZZL-7在打针2小时后就展示出了抗抑郁的感化，是一种快速起效的全新候选抗抑郁药物。

▲ZZL-7可以与nNOS的PDZ构造域密切连系（图片来源：参考材料[1]）

因而， 那项研究征服了第三代抗抑郁药物依靠于5-HT本身受体脱敏的缺陷，发现了快速起效抗抑郁药物靶点，并更新了单胺假说中，抗抑郁药只能慢性起效的熟悉——自上世纪60年代初次提出以来，单胺假说的内涵得到了更新。

周其冈传授表达：“将来我们将以ZZL-7为母核构造，合成大量化合物，停止构效关系阐发，从而挑选出活性更高、成药性好的化合物，开展临床前药学研究。”

参考材料：

[1] N. Sun, Y.J. Qin, C. Xu, T. Xia et al., Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abo3566

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