院士点评 |《细胞》研究显示吗啡、芬太尼作用机理，强效镇痛药摆脱成瘾又近一步

▎药明康德内容团队编纂

领衔那项研究的 徐华强传授和 谢欣传授别离是2016年和2012年药明康德生命化学研究奖得主。

阿片类药物是目前利用最为普遍且高效的镇痛药物。人类关于阿片类药物的利用能够逃溯到几千年之前将动物罂粟用于镇痛沉着和娱乐用处。随后研究发现，阿片类药物吗啡是罂粟里面发扬活性的次要物量。常见的阿片类药物有天然阿片类生物碱如 吗啡和 可卡因，以及人工合成的阿片类药物 杜冷丁和 芬太尼等。

那些阿片类药物固然有强烈的镇痛效果，但其毒副感化也寡所周知。最令人担忧的副感化就是“高度成瘾”，并且药物成瘾引起的唤吸按捺还会招致灭亡。那些毒副感化无疑极大限造了阿片类镇痛药的临床利用。

要设想并开发更为平安且高效的新型阿片类镇痛药物， 彻底领会阿片类镇痛药物与其靶标分子阿片受体若何彼此感化的分子机造就成了破局的关键。

图片来源：123RF

吗啡和芬太尼等典范阿片类镇痛药物通过激活µ型阿片受体发扬感化。做为一类G卵白偶联受体，阿片受体被激活后，次要通过两类差别的分子传递信号：G i/o 卵白和阻拦卵白（β-arrestin）。 一些前期研究提醒，阿片类药物产生的镇痛效应是通过µOR的G卵白信号通路介导的，而其副感化则由β-arrestin信号通路所引起。然而，比来多项研究对该假说提出量疑，认为唤吸按捺等神经毒副感化和Arrestin信号无关。虽然 存有量疑，前期仍有大量研究投进到G卵白通路偏向性的µOR冲动剂药物开发上。

2020年，美国FDA批准了首个，也是目前为行独一一个基于G卵白偏向性理念设想出来的靶向µOR镇痛药Oliceridine（TRV130），用于中度到重度痛苦悲伤治疗。该药物表示出比吗啡更低的毒副感化。

“但因为对μOR的G卵白偏好性分子机造熟悉欠缺，自上述假说提出近20多年以来， μOR的G卵白偏向性冲动剂的发现均通过大规模高通量盲筛获得，那极大障碍了基于G卵白偏向性理念的立异型靶向μOR的镇痛药物合理设想和发现。”研究团队指出。

▲阿片类药物的镇痛效应和副感化可能与阿片受体的通路抉择有关（图片来源：参考材料[1]）

在那项研究中，科学家们起首利用冷冻电镜手艺，别离获得了人源μOR连系芬太尼、吗啡、DAMGO等 平衡性冲动剂（表示出G卵白和按捺卵白双向信号活性），以及TRV130、SR17018、PZM21等 G卵白偏向性冲动剂的高辨认率三维构造，随后通过火子动力学模仿以及细胞程度功用阐发对差别信号活性冲动剂活化下μOR的信号传导特征停止表征。

构造信息展现，比拟于吗啡，芬太尼在μOR的跨膜区域TM2至TM3近胞外端占据额外的连系口袋；此外，芬太尼的苯胺环侧链与氨基酸残基W295和Y328构成间接的π-π疏水彼此感化。 那些特征付与了芬太尼比吗啡高50-100倍的受体激活活性。

▲人源μOR连系芬太尼和吗啡等阿片类药物的三维构造（图片来源：参考材料[1]）

通过对差别芬太尼衍生物的分子对接和点突变功用验证，研究人员进一步显示了芬太尼及其衍生物与受体 μOR的构效关系，显示了药物分子与D149、Y150、W135和W320等氨基酸残基差别水平的互做在决定芬太尼及其衍生物（卡芬太尼、苏芬太尼、羟甲芬太尼等）差别活性上的关键感化。

对解析的系列构造比对阐发以及分子动力学模仿发现， G卵白偏向性冲动剂PZM21等更倾向于连系μOR配体连系口袋的TM2/3一侧，而平衡性冲动剂芬太尼等则表示出与μOR跨膜区更为普遍平衡的彼此感化，而且使得μOR的胞内端构造域更为收缩，那有利于μOR与β-arrestin的连系，也阐了然平衡性冲动剂表示β-arrestin活性的分子机理。那些成果打破性地找出了介导两条信号通路的关键连系特征。

根据构造生物学供给的机造，研究人员还基于芬太尼分子骨架设想并合成了两个差别活性的 新型G卵白偏向性芬太尼衍生物FBD1和FBD3，证明了偏好性关键位点的理念。那一机造以及潜在新型阿片受体调剂剂的成效有待在后续的动物尝试中进一步验证。

▲差别化学构造阿片类药物连系人源μOR的构造（图片来源：参考材料[1]）

总结来看，那项新研究解析了芬太尼、吗啡、Oliceridine等阿片类镇痛药物别离激活μOR的高辨认率三维构造，同时连系多种细胞程度功用阐发和分子动力学模仿等办法，阐了然芬太尼系列衍生物与药物靶点μOR的构效关系，以及μOR介导下流按捺卵白信号的关键构造决定因素等。

“ 那项研究初次解析了冲动剂吗啡和芬太尼连系μOR的系列近原子辨认率构造，廓清了对芬太尼连系形式紊乱的熟悉，让我们第一次熟悉了它若何与μOR彼此感化，对将来行痛药的设想供给了切确的模板。”中国科学院院士张旭传授点评道，“那项研究基于构造及多种药理功用尝试发现，削弱阿片类药物分子与μOR的第六、第七跨膜区域彼此感化即可削弱以至消弭arrestin信号从而引发G卵白偏向性信号转导，那一重要发现为后续设想发现具有通路偏向性的阿片类药物供给了新构想，将促进高效、成瘾性低的镇痛药的发现。”

中国科学院裴钢院士则表达，那项研究使我们对阿片受体的通路抉择“知其然，也知其所以然”。他指出：“跟着构造生物学的开展，我国科研人员不只通过生物化学连系计算机等多学科手段解析生物大分子的构造，并且更进一步从那些构造动身，积极摸索处理生命科学与生物医学前沿范畴中的严重问题和急迫需求。那篇颁发在 Cell 上的工做就是一个很好的转化研究的例子， 产出的功效不只鞭策了对阿片类药物分子机造的理解，也为基于构造的药物设想和研发奠基了基石。”

本研究由上海药物所徐华强/庄友文团队、谢欣团队和王明伟团队通力协做完成。中国科学院上海药物所副研究员庄友文、上海药物所博士生王悦、何冰清、何欣恒为该论文的配合第一做者。徐华强研究员、谢欣研究员、王明伟传授以及庄友文副研究员为配合通信做者。参与本次研究的还有上海药物所程曦研究员、杨德华研究员、蒋轶研究员、蒋翔锐研究员、郭世猛博士，上海药物所、复旦大学和上海科技大学结合培育提拔研究生饶启发，复旦大学根底医学院周庆同研究员，以及美国温安洛研究所Karsten Melcher传授和X.Edward Zhou博士等。研究工做同时得到了上海药物所蒋华良院士和沈敬山研究员的鼎力撑持和搀扶帮助。上海原思标物科技公司为本项研究供给了化合物样品。该工做得到了上海药物所冷冻电镜平台和上海药物所顶峰电镜平台的手艺撑持，获得了国度天然基金委、科技部重点研发方案、中科院先导项目、国度科技严重专项（新药创造重点项目）、上海市科技严重专项、中科院特殊助理研究项目等的项目资金帮助。

参考材料：

[1] Zhuang et al., Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human m-opioid receptor, Cell (2022),

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