肝细胞生长因子（HGF）受体C-MET是一种参与细胞存活和增殖的酪氨酸激酶受体。非小细胞肺癌（NSCLC）中的MET变异类型次要包罗MET激活突变或14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET合成以及MET卵白过表达等。此中约有3%-4%的肺腺癌患者存在MET 14号外显子跳跃突变，1%-2%其他病理类型NSCLC患者也存在那种突变。MET基因变异在批示NSCLC患者靶向用药、预后及耐药监控具有重要意义。
针对MET基因变异在肺癌诊疗中的意义，小编整理了几个问题：1、什么是MET基因，与肿瘤的发作有什么关系呢？2、在临床中最为存眷哪种MET基因变异？3、MET 14号外显子跳跃突变与我们常说的突变有啥区别呢？4、MET 14号外显子跳跃突变若何抉择检测办法呢？5、关于MET合成检测有什么用药批示意义呢？
本期的【绘实有约·大咖答疑】十分荣幸邀请到了中南大学湘雅二病院肿瘤中气度部肿瘤专科副主任 ——马芳传授，针对上述问题做了简要解答。
马芳 传授
医学博士 副主任医师 硕士生导师
中南大学湘雅二病院肿瘤中气度部肿瘤专科副主任
中国医药教导协会肺部肿瘤专业委员会 常委
中国研究型病院学会精准医学与肿瘤MDT专委会CMOC协做组 委员
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会 常委兼秘书
湖南省医学会放射肿瘤学专委会胸部肿瘤学组 委员
湖南省老年医学学会临床肿瘤学专委会 副主委
湖南省医促会肺癌专委会/肿瘤分子靶向与免疫治疗专委会 副主委
湖南省医促会精准放疗与人工智能专委会 常委
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会/肿瘤靶向治疗专委会 常委
湖南省安康治理学会肿瘤免疫与靶向治疗治理专委会 副主委
湖南多学科协做肺癌诊治联盟 常委
美国威斯康星大学麦迪逊分校 拜候学者
绘实：什么是MET基因，与肿瘤的发作有什么关系呢？
马芳传授：MET基因的全称为C-间充量-上皮转化因子 (c-MET) , 是肝细胞生长因子 (HGF) 受体、编码酪氨酸激酶受体的癌基因，一旦酪氨酸激酶受体被其配体激活，触发了受体的二聚化，就会进一步启动下流信号通路。MET/HGF通路的反常激活是肿瘤的驱动因素之一，与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移有关，能够诱导多种差别的癌种，次要长短小细胞肺癌（NSCLC），其他实体瘤还包罗乳腺癌、宫颈癌、胃癌和结肠癌等等。NSCLC 中的MET 变异类型次要包罗MET激活突变或14号外显子跳跃突变、MET基因扩增、MET合成以及MET卵白过表达等等，此中 MET 过表达最为常见。MET基因扩增可能招致MET卵白过表达，但是重视两者并非完全一致的，MET 卵白过表达也可能与转录上调有关。发作MET通路反常激活的NSCLC 患者预后凡是不良。
绘实：在临床中最为存眷哪种MET基因变异？
马芳传授：根据已有的循证医学证据，MET 14号外显子跳跃突变和MET扩增的检测在临床上的重要性已经毋庸置疑。据统计有大约2-3%的NSCLC患者照顾MET 14号外显子的跳跃突变，该突变在肺肉瘤样癌 (PSC) 患者中更为常见 ，大约占到13-22%。目前有良多MET按捺剂已经获批用于MET 14跳突NSCLC，如特泊替尼和卡马替尼近两年均获得了FDA批准上市，而赛沃替尼于2021年被NMPA批准上市，自此翻开了国内MET-TKI可及的新场面。目前MET 14跳突检测已被纳进国表里各大指南的选举，本年CSCO NSCLC诊疗指南将MET 14跳跃突变的检测选举级别由2021版指南中的II级选举上升为I级选举。除了MET 14跳突，指南也已将MET扩增列进常规检测的选举中，既可做为原发驱动突变，也可做为继发驱动突变，次要见于EGFR-TKI耐药之后。NCCN指南已选举特泊替尼、卡马替尼和克唑替尼用于高程度的MET扩增的肺癌患者，关于呈现在EGFR-TKI耐药后的那部门人群，NCCN指南提醒能够考虑MET按捺剂结合EGFR按捺剂。近日，SAVANNAH II期研究展现奥希替尼和赛沃替尼结合疗法治疗既往承受奥希替尼停顿、伴随高程度MET过表达和/或扩增的EGFR突变NSCLC患者的ORR能够到达49%。该研究数据再次证明通过挑选生物标记物，能够愈加具有针对性的来抉择适宜的治疗战略。
绘实：MET 14号外显子跳跃突变与我们常说的突变有啥区别呢？
马芳传授：MET 14跳突是由MET基因突变招致的特殊构造变异，是因为MET基因转录调控的关键识别区域发作了反常突变，招致MET转录时mRNA跳过了14号外显子，构成13号外显子和15号外显子间接相连而发作14号外显子丧失，从而会招致14号外显子编码的卵白近膜构造域缺失，引起下流信号的继续激活，最末成为肿瘤的驱动基因。目前表白MET基因变异只要影响到14号外显子四周的多个功用区域，包罗剪接供体区域、剪承受体区域、分收位点、多聚嘧啶区域等，招致剪切体无法识别需要的剪接位置，在基于DNA的阐发中，那种招致14号外显子缺失的变异被回类为MET 14号外显子跳跃突变，而在基于RNA的阐发中会间接看察到外显子13-15的“合成”现象。别的要重视的是，MET外显子 14 内的点突变，如1003、1010位氨基酸等发作错义突变，固然不会间接骚乱一般的剪接机造，但是也能够促使下流信号通路继续的激活，那种情状与MET 14跳突产生的生物学成果类似，关于MET按捺剂的治疗也是获益的。因而我们不单要检测MET 14号外显子跳跃突变，还有检测14号外显子上的激活突变。
绘实：MET 14号外显子跳跃突变若何抉择检测办法呢？
马芳传授：MET 14外显子跳跃突变形式多样，研究展现有一千多种MET 14外显子的变异，逾越了多个功用位点，而且随便与其他基因配合呈现，机造复杂。因而NGS的检测手艺与传统的RT-PCR和Sanger测序比拟优势明显，能够更为全面的检测到MET基因的各类变异类型，不只涵盖了MET 14跳跃的多种变异，还包罗MET基因的点突变、缺失、扩增、合成等多种变异类型，以及其他的重要驱动基因，能够说是一次检测，一网打尽，因而越来越遭到各人的承认。别的NGS检测进一步分为DNA层面的测序和RNA层面的测序，一般而言，RNA层面的NGS检测MET 14跳突的检出率高于DNA层面的检出率，但是RNA检测对mRNA样本的量量要求高，量控不合格需要从头取材的几率增大。而DNA的检测量控相对没有RNA那么严苛。关于若何进步DNA层面合成的检出率，仍是有良多改进的空间，次要取决于NGS panel的探针笼盖水平，因而用DNA层面检测MET 14跳突时，需足够考虑若何通过合理的探针或引物设想来实现对可能引起14跳跃的各类突变的全笼盖，别的检测手艺的灵敏度也是影响成果的关键所在。
绘实：关于MET合成检测有什么用药批示意义呢？
马芳传授：基因合成会招致激酶继续性激活从而引发癌症，在肺癌中较为熟悉的合成致癌基因有ALK、RET 和 ROS1 的合成， 而MET 合成在肺癌中相对少见，仅占肺癌患者总数的0.5%。别的与广为存眷的MET 14号外显子跳跃突变和MET扩增比拟，MET合成的检测往往被漠视，而且良多基因检测是基于DNA层面做的，招致某些稀有合成可能会被遗漏。而如今NGS panel的笼盖检测范畴越来越全面，因而在临床中会偶尔看到MET合成阳性的陈述，合成朋友则包罗KIF5B、HLA-DRB1等。固然对该变异的靶向药物尚未达成共识，但不乏一些胜利治疗的报导可为我们供给用药构想。有案例展现KIF5B-MET合成阳性肺腺癌患者对克唑替尼的治疗是灵敏的，也有案例报导即便在KIF5B-MET结合MET-CDR2双合成突变的晚期NSCLC患者中，克唑替尼也展示出必然的疗效。此外，MET合成可能是EGFR-TKI治疗的耐药机造，摘用EGFR-TKI 和MET -TKI的组合战略或可供给临床获益。当然那些结论还需要进一步的前瞻性临床试验来验证。